女性避孕技术进展的文献研究
DOI：10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.19.047
[摘要] 随着社会发展和技术进步，新型安全、高效、耐受性高、不良反应少的避孕技术得到了较快发展，用来满足不同人群的需求，如：宫内节育器、屏障避孕技术、药物避孕技术等新型技术。该文通过文献研究，致力于进一步普及女性避孕知识，提高妇女生殖健康水平和生活质量。
[关键词] 女性避孕技术；宫内节育器；屏障避孕技术；药物避孕技术
[中图分类号] R169 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2016）07（a）-0047-03
有关资料显示，我国已婚育龄女性节育率在88.38%～92.94%之间，维持在较高水平。广大女性在避孕技术的选择上呈现出多样化趋势，其中，宫内节育器（IUD）的使用率从50.09%上升到66.50%；屏障避孕技术（barrier methods）、药物避孕逐步上升到17.11%，成为主要选择。该文就目前一些常用避孕技术的文献进行研究，供广大妇女临床实践中参考和借鉴，以便更好地保障育龄妇女的健康，最大限度地调动避孕节育主动性[1]。
1 宫内节育器（IUD）
宫内节育器（IUD）具有安全、有效、经济、简便等特点，是我国广大妇女普遍选择、乐于接受的主要避孕方式，流产后的妇女放置宫内节育器，不仅成功率比较高，而且减轻了妇女对置器导致出血的顾虑，避免了二次手术的痛苦。宫内节育器技术已有90多年的发展历史，经过了惰性节育器、含铜节育器、载药节育器三个不同发展阶段。我国自1957年引进日本太田氏塑料节育环和不锈钢圆环，上海、北京等地区相继研制不同原料、形状、大小的惰性IUD，如麻花环、塑料环、钢塑混合环等。1972年，我国引进带铜T形节育器后，又创制研发了各种含铜IUD，有效减少带器妊娠与出血等不良反应，提高避孕成功率。含吲哚美辛的带铜金属环状和V型宫内节育器于1985年研制成功；纳米铜金属粉体与低密度聚乙烯材料复合制成的IUD，能够减少普通含铜IUD导致的疼痛和出血等副作用。固定式含铜IUD无固定支架，具有不容易脱落、对子宫刺激小、减少出血发生的特点，尤其适合于宫腔偏大、而且有IUD多次脱落经历的妇女。曼月乐（Mirena）是第一个激素类（含LNG）载药IUD，1990年、2000年分别在芬兰、国内上市，目前已在100多个国家使用。曼月乐不仅通过抑制子宫内膜发育、阻碍受精卵着床、影响精子活力等起到避孕作用；还能起到孕激素作用。具有避孕效果好、异位妊娠、盆腔炎发生率低的特点。LSC12是一种新型含LNG的IUD，又被称为Skyla，于2013年经FDA批准上市，因其T形支架添加了一个银环，可进行超声波定位。
目前我国广泛应用的是含铜宫内节育器，如活性V型宫内节育器、活性γ380、TCu220、TCu380、MLCu375，以及曼月乐等载药IUD。相关研究发现，IUD对子宫产生机械性损伤，刺激血管壁释放前列腺素，引起血管扩张，通透性增强，月经量过多；刺激子宫内膜纤溶活性增加，引起异常出血；以及脱落、感染等问题，需要研究者进行更深层次的研究实验，以提高广大妇女的可接受性和耐受性，减轻IUD带来的不适和痛苦[2]。
2 屏障避孕技术
屏障避孕技术又称外用避孕药具技术，是指用物理方法不让精子到达子宫口处，或用化学活性成分在阴道内灭活精子，或者两者结合，达到避孕和预防性传播疾病双重作用的避孕技术。按照作用原理的不同，可分成两大类：一类是载有外用杀精药物的技术，根据其惰性基质的不同又可分为：膜剂、海绵剂、片剂、栓剂、胶冻剂、生物黏附缓释避孕剂等；另一类是物理方法的屏障技术，如：宫颈帽（caps）、阴道隔膜（diaphragms）和女用避孕套（female condom）等。
外用杀精药物、化合物主要有，壬苯醇醚（N-9）、辛苯醇醚、烷苯醇醚、苯扎氯胺等。具有适用范围广、局部使用、不干扰内分泌、可控性的特点。2009 年 Hughes 等首次报道具有醌类和马来酰亚胺类结构的化合物兼具避孕和预防生殖道感染的功能， 有望在临床中应用[3]。
近年来，研制双功能的外用避孕技术已成为国际发展趋势和热点，多功能预防技术（MPTs）指兼具避孕、抗HIV和/或抗STIs功能的女用避孕套、薄膜、阴道环等，已被世界卫生组织（WHO）和联合国艾滋病规划署（UNAIDS）定为全球优先发展战略，在满足妇女的性及生殖健康需求方面有较大优势，将有助于改善个人、家庭和社会的生殖健康水平[4]。
2.1 胶冻剂、海绵剂、缓释避孕凝胶剂
胶冻剂一般由主药加乳酸、甘油、尼泊金和水溶性基质配置而成，单独使用避孕有效率约为80%～90%。海绵剂是由医用海绵（聚氨基甲酸酯）作为支撑，避孕有效率为94%～97%。生物黏附缓释避孕剂是20世纪90年代发展起来的一种新型避孕技术，由哥伦比亚（英国）制药有限公司研究生产的壬苯醇醚避孕凝胶剂（安芳欣） 安全性与避孕有效性良好，不良作用少，对多种性病病原体有抑制作用，目前已经进入我国避孕药具市场。2003年我国生产的苯扎氯铵避孕凝胶剂获得国家食品药品监督管理局（SFDA）批准进入临床研究阶段，兼有预防STD和AIDS的作用。美国生产的新型生物黏附凝胶ACIDFORM已获得我国发明专利[5]。
2.2 女用安全套
女用安全套（female condom， FC）是一种柔软、宽松的新型屏障式避孕技术，通过嵌入女体、性生活时积存精液、阻止精子进入子宫而起到屏障作用，具有避孕和预防性传播疾病等作用。目前，女用安全套虽然在我国的使用并不广泛，但其研究已经取得许多成果，具有很大的发展空间和市场占有率提升的趋势。根据原材料的不用，可以分为聚氨酯、天然橡胶及合成橡胶3类[6]。
2.2.1 聚氨酯FC 美国妇女健康公司于1993年生产第一代聚氨酯女用安全套（FC1），并获得了美国FDA的批准。2007年， 天津市康盾宝医用聚氨酯技术有限公司自主研发了聚氨酯女用安全套凤康。美国帕斯适宜卫生科技（PATH）组织研发了第三代聚氨酯女用安全套（WC）， 在性能、安全性和可接受性等方面优于FC1[7]。
2.2.2 天然橡胶FC 该类技术研究相对较少，由印度公司Medtech Products Ltd.生产的天然乳胶女用避孕套占有比较大的市场份额。
2.2.3 合成橡胶FC 为了大幅降低制造成本， 美国妇女健康公司于2003年开始研发合成橡胶（丁腈橡胶）FC，于2009年获得FDA批准， 目前在许多国家有着较高的接受率[8]。
2.2.4 载药FC 美国PATH组织研制了一种含抗逆转录病毒药物（ARVs）的新型FC， 具有明显抗HIV优势， 其抑制HIV的最低有效浓度为10 pmol/mL，同时，具有记忆功能，细胞清洗后还具有抗 HIV活性，更能够从预防疾病的角度控制艾滋病的流行和蔓延。
2.3 阴道环
NuvaRing是欧加农公司生产的一种复方避孕阴道环，于2002年首次上市。另一种已上市的阴道环为Progering，它是一种用于哺乳期妇女避孕的黄体酮缓释阴道环，由美国人口理事会开发研制，目前已在智利等多个国家使用。载替诺福韦（tenofovic， TFV） 、载达匹韦林（dapivirine， DPV/TMC120）的阴道环分别进行Ⅰ期/Ⅲ期临床试验，有望将来工业化生产用于临床。
2.4 载药SILCS隔膜
将SILCS隔膜作为载体与杀微生物剂联合使用， 目前还处于初步研发阶段， 尚未批准上市[9]。载BufferGelR的SILCS隔膜，由美国Reprotect公司和美国Johns Hopkins大学共同研发，具有抗HSV-2 和沙眼衣原体、灭活HIV-1和HSV-218作用。最近进行了临床Ⅱ / Ⅲ期试验，有望进行产业化运作。
3 药物避孕技术
20世纪60年代以来，激素类与非激素类避孕药物制剂取得了一定的发展，1964年，我国仿制了避孕1号和2号等避孕药物。
3.1 超短效避孕系统
紧急避孕药最常见的是大剂量孕激素，成分为左炔诺孕酮，可以抑制排卵、阻止孕卵着床，同时增大宫颈黏液浓度，阻止精子运动，从而发挥速效避孕作用；另一种成分是抗孕激素米非司酮，无孕激素、雌激素、雄激素及抗雌激素活性。炔雌醇是最常用的雌激素组分，通过下丘脑和垂体正、负反馈作用，达到抗生育作用[10]。醋酸乌利司他是一种由法国Labora-toireHRA Pharma公司开发的孕酮拮抗剂，主要作用是抑制或延迟排卵，用于紧急事后避孕。
3.2 短效避孕系统
复方短效口服避孕药（COCs）具有避孕效率高，不良反应、某些妇科疾病发病率低，月经周期规律影响小的特点，成为目前使用最为广泛的避孕药物。第四代COCs优思明含有的孕激素屈螺酮（DRSP）是目前唯一与天然孕酮特性相近的孕激素，其口服吸收迅速，生物利用度约为76%[11]。
3.3 长效避孕系统
3.3.1 皮下埋植剂 皮下埋植剂具有长效、安全、可逆等优点，以及低剂量、恒定血药水平、多环节作用的药效学和药动学优势，从而确保了较高的有效率和较低的不良反应，5年内的避孕有效率>99.92%。对不同部位的骨密度可能产生不同的影响，需要进一步研究。Norplant硅胶棒是临床使用最早和最广泛的皮下埋植剂，20世纪60年代由美国人口理事会研制成功；中国自主研发了国产Ⅰ型和Ⅱ型埋植剂，主要不良反应为月经失调，表现为闭经、月经过多或不规则阴道出血。美国默克公司生产的Nexplanon于2011年上市，活性药物为依托孕烯。适用于大部分妇女，特别适用于不适合放置IUD和（或）应用含雌激素类避孕药的妇女[11]。
3.3.2 长效避孕注射剂 长效避孕注射剂具有药物浓度恒定、血药浓度峰谷波动轻微、药物副作用减少、安全有效性提高、药物作用时间延长等优点。目前，全球有超过4000万女性使用该类技术，尤其在撒哈拉以南的非洲，有近1/3女性选择该方法避孕。
迄今为止，长效避孕注射剂按给药系统主要分为：油溶液、微晶混悬剂、微球和原位凝胶4类。其中，微球、原位凝胶为主要研究趋势，最大优势是制备工艺相对简单，可降低生产成本，药物初始突释问题是最重要的难题[12]。
4 讨论
到了近现代，避孕节育技术已被广泛认可，人类对自身的生育计划也从原来的自然选择转向现在的人工选择。相关材料显示，在避孕方法选择上，男性避孕只占13.1%，而愿意使用男性避孕技术人员只占4.9%，女性承担着80%～90%的避孕责任。因此，现代女性避孕技术是十分重要的研究方向，宫内节育器、屏障避孕技术和药物避孕制剂等方面的大力发展，能够扩大妇女使用避孕技术的选择空间，更好地保护妇女的生殖健康，提升妇女的生活质量。
[参考文献]
[1] 白明华， 滕国兴， 谭伟良，等. 已婚育龄妇女避孕措施变化趋势分析[J]. 中国妇幼保健，2007，22（34）：5164-5166.
[2] Black KI， Kubba A. Non-oral contraception[J]. Obstetrics Gynaecol Reprod Med， 2014，24（4）：111-116.
[3] Hughes LM， Griffith R， Aitken RJ，et al. The search for a topical dual action spermicide/microbicide[J]. Curr Med Chem 2007，14（7）：775-786.
[4] Holt BY， Kilbourne-Brook M， Stone A， et al. Multipurpose prevention technologies for sexual and reproductive health：gaining momentum and promise[J]. Contraception，2010，81（3）：177-180.
[5] Stone A. Multipurpose prevention technologies for reproductive and sexual health[J]. Reprod Health Matters，2014，22（44）：213-217.
[6] Leeper MA， Conrardy M. Preliminary evaluation of REALITY，a condom for women to wear[J]. Adv Contracept，2010，5（4）：229-235.
[7] Schwartz JL， Barnhart K， Creinin MD， et al. Comparative crossover study of the PATH Woman’s Condom and the FC Female Condom[J]. Contraception， 2008， 78（6）：465-473.
[8] Reksinska M， Smit J， Joanis C， et al. Female Condom Technology： New Products and regulatory Issues[J]. Contraception， 2011，83（4）：316-321.
[9] Pentlicky S， Rosen M， Coffey PS， et al. An exploratory，randomized， crossover MRI study of microbicide delivery with the SILCS diaphragm compared to a vaginal applicator[J]. Contraception， 2013， 87（1）：187-192.
[10] 陆琴芳， 杨会仙， 李财妹. 屈螺酮炔雌醇片用于未婚女性人工流产术后避孕的临床观察[J]. 中国计划生育学杂志，2013，21（4）：270-272.
[11] Mommers E， Blum UF， Uent TU， et al. Nexplanon， a radio-paque etonogestrel implant in combination with a next-generation applicator： 3-year results of a noncomparative multicenter trial[J]. Am J Obstet Uynecol. 2012，207（6）： e1-e6.
[12] KEMPE S， MADL RK. In situ forming implants-an attractive formulation principle for parenteral depot formulations[J]. J Control Release，2012，161（2）：668-679.
（收稿日期：2016-05-04）
