栀子苷的研究进展
【摘 要】梔子苷是一种环烯醚萜类化合物，是中药栀子的主要药效成分。本文概述了栀子苷及其苷元京尼平在抗氧化、保肝利胆、降血糖、抗炎、抗肿瘤、神经退行性疾病等方面的药理活性，药动学，体内代谢，药物相互作用。
【关键词】栀子苷；药理作用；药动学；代谢；药物相互作用
【Abstract】Geniposide，an iridoid glycosides，is the effective medicinal composition of gardenia.This paper provides an overview of geniposide and the aglycone of geniposide in antioxidant，hepatoprotective and choleretic， hypoglycemic action， anti-inflammatory， anti-cancer，neurodegenerative diseases and other aspects of the pharmacological activity，pharmacokinetic，metabolism，drug interactions.
【Key words】geniposide；pharmacological action；pharmacokinetics；Metabolism；drug interactions
栀子苷是茜草科植物栀子（Gardenia jasminoides Ellis）的干燥成熟果实中一种环烯醚萜类化合物，是中药栀子的主要药效成分。栀子性寒、味苦，归心、肝、肺、胃、三焦经。具有护肝、利胆、降压、镇静、止血、消肿等作用。在中国中药应用上，栀子主要用于黄疸型肝炎、扭挫伤、高血压、糖尿病等症的治疗。栀子苷具有抗氧化、抗炎镇痛、抗菌、保肝利胆、降血糖、抗肿瘤作用等方面的药理作用[14]栀子苷在体内的药物代谢动力学和与其他药物的相互作用对药理效应有一定的影响。另有文献报道栀子苷具有肝毒性，栀子苷在体内的代谢过程、机体对栀子苷及其代谢产物的吸收方式和代谢酶对栀子苷发挥更好的药效也会有影响[3-5]。本文从抗氧化、保肝利胆、降血糖、抗炎、抗肿瘤、神经退行性疾病等方面对栀子苷及其苷元京尼平的药理活性、药动学、体内代谢、药物相互作用等方面作一综述。
1 栀子苷的药理活性
1.1保肝利胆作用
栀子在《本草纲目》上记载为归心、肝、胃经，中国和日本等亚洲国家长期以来都将其作为重要的保肝利胆剂来治疗各种肝脏疾病[6]。
实验中常用四氯化碳（CCl4）、酒精、D-半乳糖胺/脂多糖（GalN/LPS）和肝缺血再灌注模型造成肝损伤来研究药物的保肝作用。这些模型主要能造成肝脏微粒体脂质过氧化，血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）活性水平提高，肝组织中丙二醛（MDA）的含量升高，而肝脏细胞中具有清除自由基功能的谷胱甘肽（GSH），谷胱甘肽S转移酶（GST），GPx，铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD），过氧化氢酶（CAT）活性因这些物质对肝的损伤作用而下降。研究表明，栀子苷能有效的降低血清中ALT和AST的活性，降低肝组织中MDA的含量，提高SOD、CAT和GSH的活力[7-8]，还能上调CuZn-SOD，CAT的mRNA表达[9]。栀子苷能增强自由基清除能力、上调抗氧化酶的表达，改善氧化应激损伤，减轻组织炎症及肝纤维化。
在GalN/LPS诱导肝细胞凋亡和肝功能衰竭模型、肝缺血再灌注模型和高脂诱导的非酒精性脂肪肝大鼠模型中，发现栀子苷和京尼平以减少氧化应激和细胞凋亡来发挥其对肝的保护作用。京尼平能明显抑制脂质过氧化，抑制磷酸化原癌基因（p-c-Jun）的表达和NF-κB核转位，消弱GalN/LPS降低血清GSH含量的作用；栀子苷不仅能增强肝细胞的抗氧化能力，降低脂肪病变，还能调节脂质细胞因子释放，降低大鼠的总胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸水平，提高血清胰岛素水平，降低血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，并能抑制CYP 2E1表达，增加过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）表达；减弱缺血损伤小鼠血清丙氨转氨酶的升高，增加肝血红素加氧酶（HO-1）蛋白的表达；减弱细胞凋亡启动子tBid表达和caspase-3的活性，显著降低缺血再灌注小鼠细胞凋亡的增加[10-12]。
栀子苷在各种肝损伤模型中发挥保肝利胆的机制主要为促进胆汁的排泄和分泌，降低自由基生成率，提高对自由基的清除能力，减轻炎症，上调抗氧化酶的表达，抑制核因子作用，减弱细胞凋亡因子活性。
肝脏是药物代谢的主要器官，大多数药物进入体循环后，都将被肝脏摄取、代谢。故肝脏是药源性组织损伤的主要靶器官之一。大鼠单次灌胃给药的半数致死量（LD50）为1431.1mg/kg；高剂量栀子苷（>574mg/kg）口服给药时，能在24-48h后表现出肝毒性。亚慢性毒性研究显示，灌胃给药4.3mg/kg和72.9mg/kg两种剂量下，90天内均不引起肝脏毒性，进一步表明栀子苷肝脏毒性可能与氧化应激、SOD活性被抑制、MDA浓度增加有关[13]。因此，在应用栀子苷时，应考虑到栀子苷可能的肝毒性。
1.2抗肿瘤作用
在肿瘤的发生过程中，肿瘤细胞是由正常细胞变异而来的一种细胞，是产生癌症的病源，肿瘤细胞具有不死性，迁移性和失去接触抑制这三大特点，难以消灭。因此如何使其凋亡和抑制其转移是治疗癌症的关键。
Peng等[14]错误！未找到引用源。研究发现，栀子苷乙酰化产物戊乙酰去羟栀子苷（5GP）具有抗肿瘤效应，5GP通过激活GST和GSH-Px的活性来减轻由黄曲霉毒素B1引起的DNA损伤和肝癌。此外，5GP在细胞凋亡和生长停滞方面还发挥作用，能使神经胶质瘤细胞DNA片段化、抑制肿瘤细胞DNA合成，诱导p21的表达，使细胞周期停滞于G0期和G1期，抑制细胞周期蛋白D1/CDK4复合物形成。5GP可以作为一种抗肿瘤剂。甲醛具有降低细胞活力，改变细胞形态和促进细胞凋亡等毒害作用。栀子苷能使经甲醛处理过的人神经母细胞SH-SY5Y的生存力和形态得到恢复，解除由甲醛引起的神经毒害作用和细胞凋亡。在一定范围内栀子苷用量增加抑制凋亡效果增强。栀子苷治疗后，细胞内抗氧化剂（SOD，GSH-Px）的活性增加，抗凋亡基因Bcl-2 mRNA和蛋白水平增加，而细胞凋亡相关基因如P53，caspase 3和caspase 9的表达下调。栀子苷能保护正常细胞免受致癌因子的毒害作用，同时在基因水平和蛋白水平促进异常细胞，如肿瘤细胞的凋亡来保护机体[15-16]。
基质金属蛋白（MMPs）具有降解细胞外基质多种蛋白成分的能力，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。Huang等[17]研究5GP对大鼠母神经细胞系（C6胶质细胞瘤系）的侵袭效应，结果显示5GP在细胞基质粘附试验、伤口愈合实验和Boyden小室实验中表现出对细胞粘附和运动能力的抑制作用。经5GP处理后，MMP-2的活性降低，MMP-2的mRNA水平和膜I型基质金属蛋白酶（MT1-MMP）水平显著降低，而特异性抑制因子（TIMP-2）表现升高。WANG等[18]发现京尼平能特异性上调TIMP-1的表达，使p38 MAPK信号传导活化，p38 MAPK信号负责TIMP-1的过表达和MMP-2的抑制。进一步研究发现，5GP对PI3K表达和ERK1/2磷酸化有抑制作用，同时对转录因子NF-kβ，c-Fos，c-Jun表现出抑制作用。因此证明，5GP和京尼平可有效抑制肿瘤细胞的转移和扩散。
1.3抗炎镇痛作用
炎癥发生时，白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素8（IL-8）的产生是细胞内引起炎症的主要因素。Liu等[19]发现栀子苷能在转录和翻译水平上有效地抑制LPS诱导的人脐动脉上皮细胞HUVECs中IL-6和IL-8的表达，主要机制是阻断p38和ERK1/2信号通路来抑制IL-6和IL-8的表达。
栀子苷可以作为一个潜在的药物用于治疗乳腺炎。栀子苷可显著减少乳腺炎症细胞的浸润，呈剂量依赖性抑制TNF-α，IL-1β，IL-6的表达。在体外乳腺炎细胞模型实验，栀子苷可抑制NF-κB，p38，ERK和JNK末端激酶的磷酸化。栀子苷也抑制LPS刺激鼠乳腺上皮细胞toll样受体4（TLR4）的表达，通过调节TLR4表达，影响下游NF-κB和MAPK信号传导途径从而发挥其抗炎作用[20]错误！未找到引用源。。Shi等[2]发现栀子苷能抑制LPS诱导巨噬细胞NF-κB和MAPK、AP-1信号传导途径，降低NOS和COX-2的过表达，抑制炎症因子TNF-α，IL-6，PGE2的释放。Jin 等的研究表明，栀子苷衍生物京尼平酸苷（GA）可显著降低佐剂性关节炎（AA）大鼠的足肿胀度和关节炎指数；能显著降低风湿性关节炎大鼠血清中TNF-α和IL-1β水平，减少致炎因子的产生，阻止或缓解关节炎症的发生和发展[21]。栀子苷（60，120mg/kg）通过诱导Th17细胞免疫耐受和下调JNK的磷酸化来提高Treg细胞介导的活动，发挥其抗炎和免疫调节作用[22]。
HO-1是一种内源性抗氧化蛋白，还是一种有效的抗炎酶。京尼平通过NF-E2相关因子2（Nrf2）-抗氧化反应元件（ARE）途径增强HO-1的表达和活性，使巨噬细胞显示出抗炎能力[23]。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体为体内产生疼痛的主要分子。栀子苷具有拮抗GLP-1受体的能力[24]。Gong等研究发现，皮下注射及口服栀子苷具有显著镇痛作用，栀子苷作为GLP-1受体的正向激动剂，能够竞争性结合GLP-1受体，抑制脊髓GLP-1受体的激活，进而发挥镇痛作用[25]。
1.4抗氧化作用
栀子苷具有抗氧化活性，能够提高SOD和CAT的活性[1]。栀子苷在氧化应激情况下，能够上调内源性抗氧化蛋白（HO-1）的表达，激活PI3K/Akt信号通道，诱导Nrf2的核转运，保护细胞免受氧化应激造成的损伤[26]。Jeon等也提出了京尼平甘通过Nrf2-ARE途径上调HO-1表达水平和活性[23]。京尼平苷抗炎和自由基清除作用明显，并且具有抑制血管增生和NO生成的作用。栀子苷具有较强的抗氧化能力及内皮细胞保护作用。栀子苷能明显提高H2O2损伤的内皮细胞的存活率，提高细胞内SOD、GSH-Px、NOS活性，使培养液中NO含量增加，降低细胞内ROS水平，减少H2O2诱导的细胞凋亡率，恢复血管内皮细胞增殖[27]。说明栀子苷可以上调细胞内氧化防御系统的活性，清除自由基，促进内源性NO生成和释放，从而保护细胞免受氧化应激损伤。
1.5调节血糖作用
栀子苷具有调节血糖的作用，能减少高糖饮食喂养大鼠体内的血清甘油三酯、过氧化脂质、磷脂、葡萄糖、胰岛素和GLT的水平。栀子苷还可降低小肠中蔗糖酶的活性和肝脏中过氧化脂质沉积。
肝糖原磷酸化酶（GP）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）在维持血糖体内平衡控制发挥着重要作用。栀子苷200～400mg/kg口服给药，以剂量依赖方式显著使Ⅱ型糖尿病小鼠的血糖含量、胰岛素浓度及甘油酸三酯下降，栀子苷在mRNA水平上减少GP和G6Pase的表达，GP和G6Pase的酶活性也受到抑制，从而实现降血糖效应[28]。Liu等[24]研究发现，栀子苷在低糖浓度时，能增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）反应，促进葡萄糖的摄取和INS-1细胞的胞内ATP水平。在高浓度葡萄糖存在下，栀子苷对此具有相反的效果。实验表明，栀子苷能调制葡萄糖代谢中间体丙酮酸羧化酶表达和生产，拮抗GLP-1受体，有效保护胰岛β细胞，具有潜在的预防或延缓糖尿病发生、发展的作用错误！未找到引用源。。栀子苷能抑制高糖浓度（33mmol/L）诱导的单核细胞黏附在人脐静脉内皮细胞。在基因和蛋白水平上抑制高血糖感应的血管细胞黏附分子（VCAM-1）和内皮素（E）的表达。此外，栀子苷也能减少细胞中ROS的产生和阻止NF-κB抑制因子的降解，以及NF-κB从细胞质到细胞核的转运；减少VCAM-1和E的生成，降低细胞黏附因子对血管的黏附作用，从而有助于缓解高糖引起的血管损伤[29]。
1.6神经保护作用
栀子苷在心脑血管以及神经细胞损伤方面具有保护作用。栀子苷能诱导PC12细胞分化产生的神经元突起，使生长相关蛋白表达增加，具有神经营养和神经保护功能。其主要机制可能为栀子苷以GLP-1的方式激活GLP-1受体，通过刺激cAMP产生的神经营养性质诱导PC12细胞分化[30]。进一步研究发现，栀子苷能诱导Bcl-2的表达，从而抑制由H2O2诱导的PC12细胞的凋亡[31]。栀子苷能改善缺氧和葡萄糖对海马细胞的损伤，减少海马片层培养体系椎体神经细胞和颗粒细胞层细胞的死亡[32]。京尼平苷能抑制LPS诱导的小神经胶质细胞的NO释放，还能减少小神经胶质细胞产生各种神经毒害分子，以此来保护神经细胞[33]。
栀子苷通过抑制炎症反应发挥其神经保护作用、改善淀粉样蛋白病理学和认知能力。Sun等研究发现，栀子苷具有保护海马神经元免受β淀粉样蛋白（Aβ）的伤害，抑制Aβ的聚集和神经毒性来治疗老年痴呆症[34]。栀子苷能显著抑制体内RAGE依赖性信号通路（ERK和IκB/ NF-κB的激活）、TNF-α和IL-1β的生产、脑内Aβ积聚；增强突触可塑性；栀子苷灌胃给药能提高APP/PS1小鼠的学习和记忆能力[35]。
2 栀子苷在体内的药动学
杨明等[36]研究栀子苷经4种不同途径（灌胃ig、滴鼻ns、肌注im、尾静脉iv）给药后在大鼠体内的药动学过程。发现滴鼻给药的吸收速度最快，与灌胃及肌注之间存在差异。滴鼻与肌注的半衰期及达峰时间之间无显著性差异，但肌注的最大血药浓度及表观分布面积明显大于滴鼻，说明肌注的体内吸收优于滴鼻。4种给药途径的生物利用度大小顺序为：F（iv）>F（im）>F（ns）>F（ig），iv的生物利用度最高。Tian等建立了Beagle犬血漿中栀子苷的HPLC测定方法，也得出口服给药栀子苷的生物利用度较低。可能原因为栀子在灌胃给药时存在较大的胃肠破坏和首过效应[37]。小鼠鼻腔给药醒脑静微乳后，栀子苷主要药动学参数为Cmax（4.36±2.69）mg/L，Tmax（1）min，MRT（29.73±4.54）min，AUC（53.63±14.03）mg·L/min；小鼠鼻腔给药共聚物修饰醒脑静微乳后，血药主要药动学参数为Cmax（9.75±4.14）mg/L，Tmax（1）min，MRT（22.34±2.90）min，AUC（131.87±40.13）mg·L/min。与醒脑静微乳相比，共聚物修饰醒脑静微乳经小鼠鼻腔给药后，栀子苷入血程度更高，其原因可能为共聚物修饰微乳对鼻黏膜刺激较小，而能减少鼻腔黏液蛋白的分泌，从而避免其对药物吸收的影响，因此更有利于药物在鼻腔的吸收[38]。
栀子苷会由于机体生理条件的改变、其药物代谢情况会受到影响。Li等研究药动学参数在正常大鼠和佐剂诱导的关节炎AA大鼠之间存在显著差异，栀子苷在AA大鼠肠道中运输速度和吸收速度更快，具有较高的生物利用度，能更好的进入血液循环。其原因可能为机体慢性炎症状态可以减少药物在肝脏的清除率[39]。
栀子苷的不同物理包装形态也能影响到药物的生物利用度。用固体脂质纳米粒包装栀子苷（栀子苷-SLNs），大鼠口服栀子苷-SLNs后，其Cmax值显著高于栀子苷溶液，T1/2和MRT与栀子苷的溶液相比均延长，CL和V1/F增加。提示栀子苷-SLNs对提高栀子苷的口服生物利用度非常有帮助[40]。
3 栀子苷的代谢吸收
栀子苷口服后，只有在胃肠道菌群酶的作用下转化为苷元，被肠系膜吸收才能发挥作用，因此栀子苷元得率直接影响疗效的发挥。Gong等发现β糖苷酶对栀子苷有较大的亲和力和催化能力，在体外能有效的把栀子苷水解为京尼平，能作为制备京尼平的工业酶[41]。健康人体口服含栀子苷的药物后，在人的粪便样品中发现栀子苷苷元京尼平，说明了栀子苷能被肠道细菌产生的β糖苷酶水解成为京尼平[42]。经过抗生素治疗的大鼠，栀子苷肠内浓度高，肠道菌落由于抗生素的抑制作用，其对栀子苷的分解作用降低，栀子苷的浓度因此升高[43]。栀子苷在肠道菌液中孵育后，肠道菌群将栀子苷代谢为京尼平；栀子苷在肠道酶HBSS溶液中孵育后，栀子苷浓度随时间增加而降低，而其代谢产物京尼平的浓度随时间增加而增加，结果表明，肠壁的酶也可以将栀子苷代谢为京尼平，京尼平吸收后，可能被代谢为葡萄糖醛酸产物，经胆汁排泄至肠腔[44]。Han等分析大鼠口服栀子苷后在尿液中的分布阐明了栀子苷的代谢。栀子苷被β葡糖苷酶水解为京尼平；京尼平迅速与葡萄糖醛酸结合生成首要代谢物京尼平葡糖醛酸；同时京尼平的6种环裂解衍生物在尿液样品中被检测到[45]。
4 药物相互作用
栀子苷是环烯醚萜类化合物，是栀子的主要药效成分，栀子中的其它环烯醚萜类化合物如栀子新苷、山栀苷等，它们可能与栀子苷一样被相同的肠道菌分解，这种竞争性抑制作用使肠道中栀子苷分解减少，浓度增加，从而使其吸收增加，生物利用度提高。同时，中药配方中其他药物对栀子苷的药效能产生影响。运用栀子苷单体和栀子苷不同配伍中的栀子苷在大鼠体内的药代动力学，研究中药配方药物间的相互作用。比较不同配伍情况下栀子苷的药动学发现，与使用栀子单味药相比，栀子与其他药材配伍应用延迟了栀子苷的Tmax、缩短了T1/2；栀子苷的AUC得到增加；栀子苷的口服生物利用度显著提高。其他药物提高栀子苷生物利用度的机制可能为其他药物的抗菌作用使肠道菌群发生变化，从而减少了栀子苷的水解，或者是与栀子苷竞争肠道菌群的代谢，使得栀子苷的肠道局部浓度相对增加，进而对栀子苷吸收增加[46-47]。
研究证明，天然冰片能增加栀子苷在大鼠鼻腔内给药的吸收，并呈剂量依赖性[48]。研究发现栀子苷在体外药物吸收模型马丁达比犬肾上皮细胞（MDCK细胞）跨膜转运模型的转运中，栀子苷在MDCK和MDCK-MDR1吸收相对较差。体外实验表明，栀子苷只是单纯的被动扩散，并不是P-gp的底物。在MDCK两个方向都能运输，并随着冰片、麝香酮浓度增加而显著增加，其主要机制为冰片、麝香酮能打开吸收屏障、增加细胞旁通路和跨细胞转运来增加栀子苷的吸收[49]。Chen等研究冰片和麝香酮对栀子苷在人鼻腔上皮细胞HNEC单层吸收的影响，在HNEC单层中，栀子苷的吸收较差，提出栀子苷的吸收是纯粹的被动扩散，并不是P-gp的底物。当共同给药冰片和麝香酮的浓度增加时，栀子苷在HNEC单层的吸收苷显著增加。冰片和麝香酮通过可逆的增加细胞膜的流动性和打开紧密连接蛋白，增强HNEC对栀子苷的吸收。其主要机制与在MDCK细胞增强机制一致[50]。
Chu等[51]研究发现，栀子苷的吸收并不仅仅是被动扩散，在体外肠吸收模型中，随着栀子苷浓度的增加栀子苷的吸收并没有显著增加，说明，栀子苷的吸收需要依靠能量相关载体来运输。三七皂苷R1能显著提高栀子苷的吸收和生物利用度。Verapamil是P-糖蛋白抑制剂，研究发现Verapamil能显著提高栀子苷的吸收；Rho123是P-糖蛋白的作用底物，Verapamil能显著提高其吸收；三七皂苷R1还能显著提高Rho123的吸收。表明三七皂苷R1抑制P-糖蛋白作用，减少P-糖蛋白对栀子苷的外排作用而提高栀子苷的吸收，提高生物利用度。
5 總结
栀子苷的药理活性较多，具有很大的开发价值，而目前对于栀子苷的应用研究多见于中药复方中，临床上尚未有成型的栀子苷单体药剂。因此，需要对栀子苷的各项药理作用进行系统研究，开发出比现有药物性价比更高的栀子苷单体药物。栀子苷能对多种原因引起的肝损伤起到保护作用。但许多研究发现栀子苷在大剂量时具有肝毒性，并且其代谢产物京尼平具有更大的细胞毒性，这可能与栀子苷的代谢分解物及其剂量有关，而对于栀子苷肝毒性的确切机制未见有明确报道。此外，栀子苷在肠道代谢和吸收情况仍不十分明了，有必要进一步研究栀子苷的吸收方式，明确栀子苷的最佳剂型和最佳给药方法。栀子苷对肝药酶活性有影响，能抑制部分肝药酶（CYP3A）活性，而许多药物是经肝药酶代谢发挥药效。阐明栀子苷对肝药酶的影响，有助于改善代谢层面的药物相互作用；增加细胞旁路和跨细胞途径等是许多药物增加栀子苷吸收、增强药效和药物作用时间的有效方法；而药物的相互作用研究在药物的开发过程中具有重要的意义，能明确最佳给药配方。对栀子苷药理学、药动学、药物的相互作用和代谢吸收的研究将为我们今后开发新的治疗药物、科学合理用药提供理论依据。
参考文献
[1] Debnath T，Park P J，Deb Nath N C，etal.Antioxidant activity of Gardenia jasminoides Ellis fruit extracts[J].Food Chem， 2011，128（3）：697-703.
[2] Shi Q，Cao J，Fang L et al. Geniposide suppresses LPS-induced nitric oxide， PGE2 and inflammatory cytokine by downregulating NF-κB， MAPK and AP-1 signaling pathways in macrophages[J].Int Immunopharmac ol，2014，20（2）：298-306.
[3] Lin YJ， Lai CC， Lai CH， et al. Inhibition of enterovirus 71 infections and viral IRES activity by Fructus gardeniae and geniposide[J].Eur J Med Chem. 2013， 62：206-213.
[4] Kojima K， Shimada T， Nagareda Y，etal.Preventive effect of geniposide on metabolic disease status in spontaneously obese type 2 diabetic mice and free fatty acid-treated HepG2 cells[J].Biol Pharm Bull， 2011，34（10）：1613-8.
[5] Kang MJ， Khanal T，Kim HG，etal.Role of metabolism by human intestinal microflora in geniposide-induced toxicity in HepG2 cells[J].Arch Pharm Res，2012， 35（4）：733-738.
[6] Mikami， M （Mikami， Masaki），Takikawa， H （Takikawa， Hajime）. Effect of genipin on the biliary excretion of cholephilic compounds in rats[J]. Hepatology Research， 2008， 38（6）： 614-621.
[7] Zhang LM，He KZ， Ren ZJ，Pu Q.Biochemical mechanism of hepatic protective effect of geniposide on liver-injured mice induced by CCl4[J]. Chin J Appl Environ Biol，2005， 11（6）：669-672.
[8] 尚新涛，张琳，祖元刚，等. 京尼平苷对CCl4诱导的大鼠慢性肝损伤保护作用研究[J]. 中药药理与临床，2012，28 （ 4）：29-31.
[9] Wang J， Zhang Y， Liu R， et al. Geniposide protects against acute alcohol-induced liver injury in mice via up-regulating the expression of the main antioxidant enzymes[J].Can J Physiol Pharmacol， 2015， 93（4）：261-267.
[10] Kim SJ， Kim JK， Lee DU， et al. Genipin protects lipopolysaccharide-induced apoptotic liver damage in D-galactosamine-sensitized mice[J].EurJPharmacol， 2010， 635（1）：188-193.
[11] Kim J， Kim HY， Lee SM. Protective effects of geniposide and genipin against hepatic ischemia/reperfusion in mice[J]. Biomol Ther （Seoul），2013，21（2）：132-137.
[12] Ma T， Huang C， Zong G， et al. Hepatoprotective effects of geniposide in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis[J]. J Pharm Pharmacol，2011， 3（4）：587-593.
[13] Ding Y， Zhang T， Tao JS， et al. Potential hepatotoxicity of geniposide，the major iridoid glycoside in dried ripe fruits of Gardenia jasminoides（Zhi-zi）[J]. Nat Prod Res，2013，27 （10）：929-933.
[14] Peng CH，Huang CN，Wang CJ.The anti-tumor effect and mechanisms of action of penta-acetyl geniposide[J].Curr Cancer Drug Targets，2005，5（4）：299-305.
[15] Sun P，Chen JY，Li J，etal.The protective effect of geniposide on human neuroblastoma cells in the presence of formaldehyde[J].BMC Complement Altern Med，2013，13： 152. doi： 10.1186/1472-6882-13-152.
[16] Chen J，Sun M，Wang X，etal.The herbal compound geniposide rescues formaldehyde-induced apoptosis in N2a neuroblastoma cells[J].Sci China Life Sci，2014，57（4）： 412-421.
[17] Huang HP，Shih YW，Wu CH，etal.Inhibitory effect of penta-acetyl geniposide on C6 glioma cells metastasisby inhibiting matrix metalloproteinase-2 expression involved in both the PI3K and ERK signaling pathways[J]. ChemBiol Interact， 2009，181（1）：8-14.
[18] Wang N，Zhu M，Tsao SW，etal.Up-regulation of TIMP-1 by genipin inhibits MMP-2 activities and suppresses the metastatic potential of human hepatocellular carcinoma[J]. PLoS One，2012，7（9）：e46318.doi： 10.1371/journal.pone. 0046318.
[19] Liu HT，He JL，Li WM.Geniposide inhibits interleukin-6 and interleukin-8 production in lipopolysaccharide- induced human umbilical vein endothelial cells by blocking p38 and ERK1/2 signaling pathways[J].Inflammation Research，2010，59（6）：451-461.
[20] Song X，Zhang W，Wang T，etal.Geniposide plays an anti-inflammatory role via regulating TLR4 and downstream signaling pathways in lipopolysaccharide- induced mastitis in mice[J].Inflammation，2014，37（5）：1588- 1598.
[21] Jin X， Sun J，Xie W，etal.Study of geniposide-acid on anti-inflammatory action for adjuvant-induced arthritis rats and mechanism of synoviocyte apoptosis in vitro[J].Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2009，34（23）：3082- 3086.
[22] Dai MM，Wu H， Li H，etal.Effects and mechanisms of Geniposide on rats with adjuvant arthritis[J].International Immunopharmacology，2014，20（1）：46-53.
[23] Jeon WK， Hong HY，Kim BC.Genipin up-regulates heme oxygenase-1 via PI3-kinase-JNK1/2-Nrf2 signaling pathway to enhance the anti-inflammatory capacity in RAW264.7 macrophages[J].Arch Biochem Biophys，2011， 512（2）：119-125.
[24] Liu J， Guo L， Yin F，et al. Geniposide regulates glucose-stimulated insulin secretion possibly through controlling glucose metabolism in INS-1 cells[J]. PLoS One，2013，8（10）：e78315.doi： 10.1371/journal.pone.0078315. eCollection 2013.
[25] Gong N， Fan H，Ma AN， et al. Geniposide and its iridoid analogsexhibit antinociception by acting at the spinal GLP-1receptors[J].Neuropharmacol，2014，84：31-45.
[26] Yin F，Liu J， Zheng X，etal. Geniposide induces the expression of heme oxygenase-1 via PI3K/Nrf2-signaling to enhance the antioxidant capacity in primary hippocampal neurons[J].Biol Pharm Bull，2010，33（11）：1841 -1846.
[27] 丁嵩涛， 刘洪涛， 李文明，等.栀子苷对氧化应激损伤血管内皮细胞的保护作用[J].中国药理学通报， 2009，25（6）： 725-729.
[28] Wu SY， Wang GF， Liu ZQ. Effect ofgeniposide， a hypoglycemic glucoside， on hepatic regulating enzymes in diabeticmice induced by a high-fatdietand streptozotocin [J].Acta PharmacolSin， 2009，30 （12）：202-208.
[29] Wang GF， Wu SY， Xu W. Ceniposide inhibits high glucose-in-duced cell adhesion through the NF-kB signaling pathway inhuman umbilical vein endothelial cells[J]. Acta Pharmacologica Sinica，2010，31：953-962.
[30] Liu J，Zheng X，Yin F，etal.Neurotrophic property of geniposide for inducing the neuronal differentiation of PC12 cells[J].Int J Dev Neurosci， 2006，24（7）：419-424.
[31] Liu JH，Yin F，Guo LX，etal.Neuroprotection of geniposide against hydrogen peroxide induced PC12 cells injury： involvement of PI3 kinase signal pathway[J].Acta Pharmacol Sin，2009，30（2）：159-165.
[32] Lee P，Lee J，Choi SY，etal.Geniposide from Gardenia jasminoides attenuates neuronal cell death in oxygen and glucose deprivation-exposed rat hippocampal slice culture[J].Biol Pharm Bull，2006，29（1）：174-176.
[33] Nam KN，Choi YS，Jung HJ，etal.Genipin inhibits the inflammatory response of rat brain microglial cells[J].Int Immunopharmacol， 2010，10（4）：493-499.
[34] Sun P，Ding H，Liang M，etal.Neuroprotective effects of geniposide in SH-SY5Y cells and primary hippocampal neurons exposed to Aβ42.Biomed Res Int， 2014.doi： 10.1155/2014/284314.
[35] Lv C， Wang L， Liu X， et al.Multi-faced neuroprotective effects of geniposide depending on the RAGE-mediated signaling in an Alzheimer mouse model[J].Neuropharmacol ogy， 2015，89：175-184.
[36] 楊 明，陈晓燕，张海燕，等. 栀子苷4种不同给药途径的药动学研究[J].中国新药杂志，2010，19（9）：746-749.
[37] Tian X，Li P，Wang H，etal. Pharmacokinetics and bioavailabilities of geniposide in Beagle dogs after oral administration Xingnaojing[J].Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2012，37（16）：2461-2464.
[38] Wen R，Chen XL，Li HY，etal.Study n pharmacokinetics of geniposide in mice administrated by xingnaojing microemulsion and mPEG2000-PLA modified xingnaojing microemulsion[J].Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2014，39（6）：1111-1114.
[39] Li H，Wu H，Shen C，etal.Comparative pharmacokinetics study after oral administration of geniposide in normal rats and adjuvant-induced arthritis rats by UPLC-MS/MS [J].Basic&Clinical Pharmacology & Toxicology，2013，113 （5）：294-299.
[40] Wang FG， Cao J， Hao JF， et al.Pharmacokinetics， tissue distribution and relative bioavailability of geniposide-solid lipid nanoparticles following oral administration[J].J Microencapsul，2014，31（4）：382-389.
[41] Gong G，Zheng Z，Liu H，etal.Purification and characteriza tion of a β-glucosidase from aspergillus niger and its application in the hydrolysis of geniposide to genipin[J].J Microbiol Biotechnol， 2014，24（6）：788-794
[42] Kim YS， Kim JJ，Cho KH etal.Biotransformation of ginseno side Rb1，crocin， amygdalin，geniposide， puerarin，ginsenosid e Re， hesperidin， poncirin， glycyrrhizin， and baicalin by human fecal microflora and its relation to cytotoxicity against tumor cells[J].Microbiol. Biotechnol，2008，18（6）： 1109-1114.
[43] Jin MJ，Kim IS，Kim DH，etal.Effects of intestinal microbiota on the bioavailability of geniposide in rats[J].J Agric Food Chem，2014，62（40）：9632-9636.
[44] 谭晓斌，韦英杰，贾晓斌，等.肠吸收屏障对栀子苷及其苷元京尼平的处置作用[J].中国药学杂志，2013，48（15）：1289 -1293.
[45] Han H，Yang L，Xu Y，etal.Identification of metabolites of geniposide in rat urine using ultra-performance liquid chromatography combined with electrospray ionization quadrupole time-of-flight tandem mass spectrometry[J]. Rapid Commun Mass Spectrom，2011，25（21）：3339-3350.
[46] Sun YQ， Feng F， Yu XP. Pharmacokinetics of geniposide in Zhi-Zi-Hou-Pu decoction and in different combinations of its constituent herbs[J].Phytother.Res， 2012， 26（1），67-72.
[47] 韓静文，黄成，宋珏，等.栀子柏皮汤不同配伍在大鼠体内的药代动力学研究[J].中国实验方剂学杂志，2014， 20（8）：110-113.
[48] Cheng S，Lin LC，Lin CH，etal.Comparative oral bioavailability of geniposide following oral administration of geniposide， Gardenia jasminoides Ellis fruits extracts and Gardenia herbal formulation in rats[J].J Pharm Pharmacol， 2014，66（5）：705-712.
[49] Chen ZZ，Lu Y，Du SY，etal.Influence of borneol and muscone on geniposide transport through MDCK and MDCK-MDR1 cells as blood-brain barrier in vitro model[J].Int J Pharm， 2013，456（1）：73-79.
[50] Chen Z， Gong X， Lu Y， et al. Enhancing effect of borneol and muscone on geniposide transport across the human nasal epithelial cell monolayer[J].PLoS One，2014，9（7）.DOI： 10.1371/journal.pone.0101414.
[51] Chula S，Hang L，Yinying B，etal.The effects of notoginsenoside R? on the intestinal absorption of geniposide by the everted rat gut sac model[J].J Ethnopharmacol，2012，142（1）：136-143.
