儿童紫癜性肾炎的诊断及治疗新进展

【摘 要】过敏性紫癜（HSP）是儿童时期最常见的系统性血管炎症，约10-100 %HSP[1]可能发展为紫癜性肾炎，深入理解HSPN临床及病理分级，早期诊断、采取以对症治疗为主的综合性治疗，对诊治该病意义重大。

【关键词】紫癜性肾炎；诊断；治疗

紫癜性肾炎（ HSPN） 是儿童期最为常见的继发性肾小球疾病，肾脏受累及其严重程度是决定本病远期预后的重要指标[2]。本文从HPSN的诊断及治疗入手，对HSPN的最新研究进展作一综述，希望给临床诊疗工作提供帮助。

1 HSPN的诊断

1.1诊断标准

在HSP病程中（包括病程 6 个月以内）出现血尿和（或）蛋白尿即可诊断为 HSPN 。其中：（1）血尿：肉眼血尿或镜下血尿（红细胞≥3个/高倍视野）；（2）蛋白尿：满足以下任一项者：①1周内3次尿常规蛋白阳性；②24h尿蛋白定量> 150 mg或尿蛋白/肌酐>0.2（mg/mg）；③1周内3次尿微量白蛋白高于正常值高限。

M ollic a[3]曾提出以下4项临床指标，并认为过敏性紫癜患儿满足其中任何2项指标者，即可诊断为紫癜性肾炎：①尿蛋白> 4mg/（ m2· h） ；②尿红细胞> 1 0 / HP；③血压大于该年龄正常值± 2 s；④ BU N > 1 9 . 3m mo l/ L，血肌酐> 70 . 7μmol / L。

有學者发现HSPN在尿常规未出现异常时，尿微量蛋白排泄已增加[4]，可早期提示肾脏损害[5]，被纳入国内HSPN的诊治指南[1]。近年随着对该病的深入研究，HPSN诊断已经不能局限于传统的临床诊断，应包括临床、病理及转归四个方面综合系统的诊断。

1.2临床分型

紫癜性肾炎诊治循证指南（2016）[1]（以下简称2016指南）提出以下7种临床分型：（ 1） 孤立性血尿型；（ 2 ） 孤立性蛋白尿型；（ 3）血尿和蛋白尿型；（ 4） 急性肾炎型；（ 5） 肾病综合征型；（6） 急进性肾炎型；（7） 慢性肾炎型。

有报道指出尿常规正常者，肾组织学检查已经存在改变，仅轻重程度不同而已[6] 。在临床中存在肾脏损害与尿常规不相符的病例[7]，个别患儿的尿常规改变出现在发病6个月以后[8]。HSPN强调早诊断早治疗，因而通过临床表现与肾活检的综合判断，可以为患儿提供更有意义的治疗方案[9， 10]。

1.3 病理组织学分型

HSPN在肾小球的病理表现是以系膜增生为主的增生性（ 包括新月体形成） 肾炎[11]，同时有肾小管、肾间质的病变。

1.3.1 肾小球光镜检查 HSPN的光镜特点为局灶性节段性肾小球增生，轻者光镜下可无改变或仅有微小病变，重者可见肾小球坏死伴新月体形成，晚期可见局灶性肾小球硬化[6]。

WHO 组织学分型（光镜检查）Ⅰ：包括微小病变、微小病变伴局灶节段性增生、局灶性增生性肾小球肾炎（轻度）三种。Ⅱ：弥漫性增生性肾小球肾炎（轻度），弥漫性增生性肾小球肾炎（轻度）伴局灶性节段病变显著。Ⅲ：局灶性增生性肾小球肾炎（中度），弥漫性增生性肾小球肾炎（中度）。Ⅳ：弥漫性增生性肾小球肾炎（重度），终末期肾。

国际儿童肾病研究会分类（I SKDC分类） Ⅰ：无异常。Ⅱ：单纯性系膜增生， a . 局灶性，b . 弥漫性。Ⅲ：系膜增生伴新月体形成< 50 %，a . 局灶性，b . 弥漫性。Ⅳ：系膜增生伴新月体形成在50 %～ 75 %。Ⅴ：系膜增生伴新月体形成> 75 %，a . 局灶性，b . 弥漫性。Ⅵ：系膜毛细血管性肾炎（膜性增殖性肾炎）。

参考国际分型，结合我国实际情况，我国采用以下分级标准[1]：Ⅰ级：肾小球轻微异常；Ⅱ级：单纯系膜增生，分为：a.局灶节段；b.弥漫性；Ⅲ级：系膜增生，伴<50% 肾小球新月体形成，伴有<50%肾小球新月体形成和（或）节段性病变（硬化、粘连、血栓、坏死），其系膜增生可为：a.局灶节段；b.弥漫性；Ⅳ级：病变同Ⅲ级，50%～75%的肾小球伴有上述病变，分为：a.局灶节段；b.弥漫性；V级：病变同Ⅲ级，>75%的肾小球伴有上述病变，分为：a.局灶节段；b.弥漫性；Ⅵ级：膜增生性肾小球肾炎。

1.3.2 肾小球免疫荧光检查 受累肾脏的肾小球系膜区及毛细血管壁可有免疫复合物沉积，ISKDC分级在Ⅴ或Ⅵ级的患者，免疫荧光检查可见毛细血管周围有免疫球蛋白沉积。

免疫病理分型为4型：单纯 IgA沉积型（Ig A型）； IgA +Ig G沉积型（Ig A型、 G 型）；IgA + IgM沉积型（Ig A型、M型）；Ig A + IgG +IgM沉积型（Ig A型、G、M 型）。

免疫病理类型与病理分型并不是完全独立的，研究表明， I gA+IgM型和 I g A +IgG+IgM型在病理分级更倾向于Ⅳ～Ⅵ级。

1.3.3 电镜检查可明显发现肾小球系膜区及毛细血管血管内皮下大量电子致密物沉积，免疫电镜提示免疫复合物以IgA为主，且沉积在肾小球基底膜损伤部位，表明IgA与HSPN的起病密切相关。

1.3.4 肾间质的病理改变 研究表明HSPN的预后与肾间质纤维化关系密切[12]。有研究运用图像分析方法测量肾活检标本的标准间质面积，显示其平均间质面积与病程、血清肌酐水平、蛋白尿程度呈正相关。大部分HSPN同时存在肾小球及肾间质病变，两者基本病变相平行，并与临床分型相关[6]。

目前评价肾小管-间质病理改变多采用Bohle等的分级标准[13]：①（-）级：间质基本正常；+级 间质基本正常，轻度小管变性扩张；②（++）级：间质纤维化，小管萎缩< 20 %，散在炎性细胞浸润；③（+++）级：间质纤维化，小管萎缩占20 %～50%，散在和（或）弥漫性炎性细胞浸润；④（++++）级：间质纤维化、小管萎缩>50%，散在和（或）弥漫性炎性细胞浸润。

我国紫癜性肾炎诊治循证指南（2016）也将肾小管病理分级加入肾活检病理分级中，建议在现有病理分级基础上，参照Bohle等的分级标准。

2 HSPN的治疗

2016版指南推荐的儿童紫癜性肾炎的治疗策略主要参照KDIGO临床实践指南[14]和2009年中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的HSPN诊治指南[15， 16]。

2.1 孤立性血尿或病理Ⅰ级：仅需要对过敏性紫癜进行相应治疗，镜下血尿者建议延长随访时间。

2.2 孤立性微量蛋白尿或合并镜下血尿或病理Ⅱa级：HSPN患儿蛋白尿>0.5～1g/（d·1.73m2）时，应使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗。2016指南将其列为蛋白尿患儿的常规使用药物。

2.3 非肾病水平蛋白尿或病理Ⅱb、Ⅲa级： KDIGO指南建议对于持续蛋白尿>1g/（d·1.73m2）、已应用ACEI或ARB治疗GFR>50ml/（min·1.73m2）的患儿，给予糖皮质激素治疗6个月。

2.4 肾病水平蛋白尿、肾病综合征、急性肾炎综合征或病理Ⅲb、Ⅳ级：多常规使用糖皮质激素治疗，且更倾向于激素联合免疫抑制剂治疗[17]。若患儿临床症状较重、肾病理呈弥漫性病变或伴有>50%新月体形成者，除口服糖皮质激素外，可加用甲泼尼龙15～30 mg/kg（最大劑量0.5 g/d）静脉滴注，1次/d，连用3d，间隔1周再冲击治疗 1、2个疗程。随后口服泼尼松1.5～2.0 mg/（kg·d），服用4周后逐渐减量至隔日顿服。经上述治疗尿蛋白不能转阴者，加环磷酰胺治疗。下文简单介绍可与激素联合使用的免疫抑制剂。

环磷酰胺：主张采用静脉冲击治疗，8～12 mg/（kg·d）， 加入生理盐水100～200ml内滴注1～2 h，连用2d为1个疗程；每2周1个疗程，连续用6个疗程；总计量≤168mg/kg。因该药物有出血性膀胱炎的可能，在使用过程注意水化。

2.5 急进性肾炎或病理V级、Ⅵ级：这类患儿临床症状严重、病情进展较快，治疗方案和前一级类似，现多采用三至四联疗法，常用方案为：甲泼尼龙冲击治疗1～2个疗程后口服泼尼松+环磷酰胺（或其他免疫抑制剂）+肝素+双嘧达莫[18]。

3 HSPN的辅助治疗

3.1 抗凝剂及抗血小板凝集剂：HSPN存在小血管炎症性损害，可伴有血管内凝血表现，而治疗过程中类固醇激素的使用加重了高凝状态，故可加用抗凝剂和（或）抗血小板聚集药，多为口服双嘧达莫3～5 mg/（kg·d）。

3.2静脉用免疫球蛋白：大剂量丙种球蛋白有抑制补体介导的免疫损伤，中和体内抗体等作用，剂量200～ 400 mg /（ kg d） ，每日1次，疗程3～ 5d，应严格掌握使用指征，对激素治疗抵抗的HSPN患儿可试用。

目前关于抗凝剂和（或）抗血小板聚集药物、丙种球蛋白，等辅助治疗是否有效仍存有争议。

4 展望

儿童HSPN尚缺乏统一方案。循证医学分析，激素联合免疫抑制剂对于症状较重的HSPN患儿的疗效优于单用激素，其中激素联合静脉冲击CTX疗效显著。预后取决于肾受累程度，值得注意的是有些患儿急性期肾受累不明显或曾尿检已正常，但其后又发生高血压和肾障碍，女性患儿还有成年后妊娠易伴高血压、蛋白尿者。故小儿HSPN应加强随访，至少 5 年。

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