青少年代谢综合征的研究进展
[摘要] 随着青少年超重和肥胖人数的激增，目前代谢综合征成为威胁青少年健康的主要病症之一。由于青少年在青春期的生理状态存在动态变化，诊断青少年代谢综合征在体重指数、腰围、血压、血脂和血糖等各组分指标与成人有显著的不同，因此青少年代谢综合征有与成人不同之处的特点。该文就其流行状况、诊断标准、发病机制、形成原因、影响因素、对机体的不良影响和其预测细胞因子等方面的进展进行了阐述。
[关键词] 青少年；代谢综合征；肥胖；胰岛素抵抗
[中图分类号] R589 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2017）12（a）-0192-03
青少年超重和肥胖是一个数量在急剧增加、全球都优先关注的公共卫生问题。以胰岛素抵抗为核心特征，肥胖常与高血压、血脂异常和糖尿病等其它代谢异常聚集在一起，导致心脑血管疾病、肾病和心理疾病的风险增加[1-2]。这一组疾病，被称为代谢综合征（Metabolic syndrome， MetS）。MetS对全球健康和社会经济负担产生巨大影响，成人研究和报道较多。然而，随着青少年（包括儿童）肥胖的患病率增加，目前其MetS发病呈现“井喷”状态[3]。青少年代谢综合征（Adolescent Metabolic syndrome， AdoMetS）将给未来成年后的心血管疾病带来巨大风险[4]。了解和降低青少年这些高危的心血管风险因素，对于将来有效地防治成人心血管代谢性疾病具有重大意义[4]。
1 AdoMetS的流行现状
当前，肥胖已成为儿童和青少年一个主要的健康问题[5]。肥胖是MetS的始动因素。在过去的几十年中，由于流行病学、营养失调、生活方式的改变和肥胖患病率持续增高等因素，与之相关的高血压和脂质代谢紊乱等心血管危险因素问题凸显，使得AdoMetS这一概念获得极大的关注[2-5]。自2003年第一次发表关于AdoMetS的文章，使人们有越来越多的在关注此话题[6]。新近，1999—2002年美国NHANES（国家健康与营养调查研究）的数据显示肥胖AdoMetS的患病率增加到44%[3]。结合全球状况，AdoMetS的发病率在7%～22%左右，而且在通常情况下，发达国家高于发展中国家，男孩多于女孩，城市大于农村[2-5]。年长的青少年比年轻的代谢综合征的患病率高，可能与胰岛素抵抗，生活方式或饮食习惯的改变，吸烟等有关[2]。
2 AdoMetS的诊断标准
MetS对成年人的标准不能简单地应用在青少年人群中，因为成人的血压，血脂水平，身体大小和比例发生了巨大的变化[3]。青少年生理状态存在动态變化，导致缺乏诊治AdoMetS的统一标准。MetS不是一种疾病，而是一系列代谢紊乱症候群， 它的每一个组成部分都是一个逐渐变化的连续变量。这就形成了健康和不健康之间的连续的代谢状态，而不是要么健康与要么不健康的简单二分法[3]。然而，MetS诊断的标准化对于该病的监测和干预是非常重要，以保证临床实践和试验研究的标准化。目前，国际糖尿病联盟（IDF）关于2007年AdoMetS的定义普遍被公众接受和使用[7]。定义的主要组成部分是腰围，因为它是胰岛素抵抗、血脂水平和血压的独立预测因子 [3]。然而，在青少年发生结构和生理变化的年龄范围内，用于测量动态代谢指标必须是百分位数而不是单个截断值或切点值[3]。第90个百分位数的截断值被选为青少年腰围的正常高限数值。如果其腰围≥第90个百分位数的截断值，这样的个体更可能具备多个心血管病危险因素。对﹥10岁和﹤16岁的青少年（包括部分儿童）MetS应该被诊断为那些腹型肥胖与2种或多种其他临床特点包括甘油三酯升高，高密度脂蛋白胆固醇下降，血压升高，空腹血糖升高。年龄超过16岁的AdoMetS，建议使用成人的诊断标准[3]。
3 肥胖诱发AdoMetS之机制
胰岛素抵抗被认为是MetS发生的中心环节[3]。肥胖是先于高胰岛素水平，预测成年人MetS最一致的指标[4]。胰岛素诱发的外周效应涉及多个器官系统，包括脂肪组织，肌肉、肝脏、肠。因此，在胰岛素抵抗状态下，代谢紊乱发生在多个器官并出现脂质分解和炎症。人们普遍认为，肥胖和随之而来的炎症的发展是胰岛素抵抗的主要促成因素[3]。肥胖机体的脂肪组织的存储容量变得饱和，胰岛素抑制脂肪组织的脂解作用减弱[3]。因此，当皮下脂肪达到其存储的容量量后，血浆游离脂肪酸（FFA）水平增加和过剩的脂肪被分流到在其它组织，包括腹腔内（内脏）的脂肪组织和胰岛素反应性组织（如肌肉、肝脏等），随之发生外周胰岛素抵抗[3]。脂质重新分布改变了脂肪细胞因子之间的平衡，产生更多的炎症细胞因子（如TNF-α和IL-6等）和更少的抗炎多肽（脂联素）[3]。除了炎症影响肥胖，增加FFA通量也可导致代谢功能障碍。贯穿于各脏器的胰岛素抵抗导致了MetS各个表型的出现，其中包括脂质代谢紊乱、血管内皮功能失调等，最终导致了心脑血管疾病的发生[3]。Masquio 等发现腰围每增加1cm，AdoMetS的发生率就会增加11%[8]。
4 不良生活方式对AdoMetS的影响
Oliveira等通过2008年到2016年发表的、涉及全球18 097名青少年的研究，经Meta分析证实，久坐的生活方式（每天呆在屏幕前的时间大于2 h）能够增加MetS发生发展[9]。屏幕时间5 h/d的青少年罹患代谢综合征的几率约是屏幕时间1 h/d的3倍[9]。缺少体力活动能使MetS的发病率增加2～5倍[9]。相反，中量到大量的体力活动能够减少MetS发生的风险[9]。心肺功能减低能够增加3～5倍罹患MetS 的风险[9]。至少8周的有氧运动可以降低空腹胰岛素和胰岛素水平[5]。对于超重或肥胖的青少年，体育培训可以减少脂肪和炎症、干预防止胰岛素抵抗、延缓代谢综合征和2型糖尿病[5]。
5 青春期和性别对AdoMetS的影响
体脂分布、血压、血脂均受青春期发育和正常生长的影响。众所周知，青春期的生理荷尔蒙变化导致脂肪增加和雄激素水平升高，性激素结合球蛋白（SHBG）的减少促使胰岛素抵抗 “正常”[4]。性激素和性激素结合球蛋白水平对高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平和胰岛素抵抗的青少年有重要影响[4]。睾酮升高与青春期的女孩MetS有关，低水平的SHBG与过多的雄激素已被证明是预测女孩MetS发展的指标[4]。青春期前男孩的雌二醇与HDL-C水平呈负相关，与稳态模型评估胰岛素抵抗（IR）指数呈正相关。相反，女孩的雄激素指数和高密度脂蛋白胆固醇水平之间呈负相关；而SHBG水平与HDL-C水平呈正相关，与HOMA-IR指数呈负相关[4]。
6 睡眠障碍与AdoMetS相互影响
青少年中睡眠呼吸暂停综合征等睡眠障碍现象并不少见。代谢综合征的各组分，尤其是肥胖与睡眠呼吸暂停综合征等睡眠障碍相互影响[10]。青少年呼吸障碍与高体重指数，超重和更大的腹围密切相关[10]。肥胖可以导致严重的睡眠呼吸暂停综合征。反之，长期的睡眠障碍容易导致人们罹患体重相关的问题、高血压、血脂异常、糖尿病等MetS和心脑血管疾病。证据表明，睡眠障碍能导致机体对胰岛素敏感性的降低，增加某些癌症和心血管死亡的风险，其风险性类似于T2DM和葡萄糖耐量减少的高危人群[10]。研究证明睡眠障碍能够减少机体对胰岛素的敏感性，减少葡萄糖耐量，增加了皮质醇血清水平[10]。
7 AdoMetS对青少年骨骼发育的影响
近年来，有很多的研究越来越关注MetS对青少年骨量的影响。青春期被认为是骨骼质量增加的关键时期[1]。有证据表明，同成年人一样，MetS与骨量呈负相关，MetS的成分基本上都与青少年骨密度呈负相关，增加现在患骨质疏松、将来老年骨质疏松和骨折的风险[1]。腰围、内脏脂肪组织、空腹胰岛素与稳态模型评估胰岛素抵抗显著与全身骨测定矿物质含量（BMC）呈负相关[1]。但甘油三酯与BMC不相关。高密度脂蛋白胆固醇和总能量摄入与BMC呈正相关。与没有任何危险因素的相比，青少年如果有一种MetS的成分，矿物质含量（BMC）就会减少5.4%。如果有2种或者2种以上MetS的成分，BMC减少6.3%[1]。动物实验证明，患有MetS的动物体内活性骨钙素减少、血钙降低、磷酸盐增加、骨表面的骨厚度减少、孔隙率增加。而且椎体骨较胫骨有更重要的病理改变[1]。
8 AdoMetS对肝脏的影响
肝脏细胞对胰岛素抵抗的反应之一就是肝细胞脂肪变性[3]。其特点是过多的脂质积累在肝脏中，可以发展为炎性脂肪肝，纤维化，甚至肝硬化。这种疾病谱称之为非酒精性脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝病，NAFLD）。即使是青少年，NAFLD的进展可能导致肝脏功能衰竭。随着青少年肥胖增加，NAFLD也增加，迅速成为青少年肝病的最常见病因。此外，儿科研究显示腰围每增加1 cm分别能够使男性和女性非酒精性脂肪肝的风险增加1.97和2.08倍[3]。尽管胰岛素抵抗与MetS之间的病理关联不是很清楚。但是“二次打击模式”学说得到公认[3]。“第一次打击”：胰岛素抵抗促进肝细胞脂质聚集，增加肝细胞内用于合成脂肪酸的甘油三酯。因为胰岛素未能阻止脂肪组织脂肪分解，导致脂肪组织游离脂肪酸释放增加。“第二次打击”：活性氧（ROS）引起的损伤。肝细胞脂质积聚损害线粒体和一氧化氮的氧化能力还直接导致ROS进一步地产生[3]。
9 AdoMetS中脂肪因子的预测作用
最近的文献改变了脂肪的概念。作为非功能性能量储存的组织也是一个重要的分泌器官[3]。脂肪组织分泌低分子量肽，被称为脂肪细胞因子，调节细胞的许多功能包括食物摄取调节、葡萄糖、脂类代谢和炎症[3]。具有代表性的脂肪因子是瘦素和脂联素。
9.1 瘦素（Leptin）
瘦素是第一个被发现的脂肪细胞因子，被称为“饱食激素”，是因为它减少食物的摄入，增加能量消耗。瘦素主要反映了身体脂肪量，因此，对于非胰岛素抵抗者来说，可被认为是脂肪质量与能量平衡的可靠标记[3]。HELENA研究是以927个欧洲青少年为研究对象，结果显示瘦素与体重指数呈显著的线性递增关系[8]。
9.2 脂联素（adiponectin）
主要由脂肪细胞分泌，血浆水平增加后能够减少脂肪量。其作用是抗炎和抗动脉粥样硬化以及胰岛素增敏作用和脂质调节。儿科研究血浆脂联素浓度与体重指数、腰围呈负相关[3]。对5 088青少年的研究表明脂联素下降与有关代谢综合征的危险程度增加密切相关，独立于年龄、体重指数，腰围和总胆固醇[3]。
9.3 瘦素和脂联素的关系
新近一项研究表明瘦素和脂联素在男女青少年的切点值分别为21.36（1.24～97.44）ng/mL和40.08 （4.07～96.67）μg/L[8]； 7.80 （1.87～33.46）ng/mL和5.33 （1.83～12.93）μg/L。在成年人，L/A與MetS各组分密切相关，不仅是预测颈动脉中膜增厚的独立危险因素，而且与非糖尿病腹膜透析患者死亡率增加有关[8]。Masquio等[8]认为，在AdoMetS中，所有的患者具有较低的脂联素水平，特别在女性患者中，L/A具有更高的水平。
综上所述，随着公共卫生负担的加重，MetS的早期鉴别成为临床和公卫优先考虑的主题。动脉粥样硬化危险因素的聚集从生命早期就开始了。目前患有MetS的青少年们对他们当前和未来的健康产生严重威胁。识别心血管筛查儿童和青少年风险，指导和鼓励他们和他们家人实现健康生活方式的改变可以作为一个全球性的策略。在青少年时期采取防治措施，目的是为了控制危险参数和脂肪代谢，预防和延缓未来的与肥胖相关的心血管疾病来临和发展。因此寻找能检测代谢异常和CVD早期风险、特异性强、敏感性高的新生物标记物是摆在面前的重要课题，这对于早期发现和防治AdoMetS具有重要的现实意义。
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（收稿日期：2017-09-01）
