普洱市2014年药品不良反应报告分析
[摘要] 目的 了解普洱市药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的发生情况和规律，为临床安全合理用药提供参考。方法 采用回顾性分类统计法，对普洱市药品不良反应监测中心2014年1月1日—12月31日收集到的1107例ADR报告分别进行统计分析。结果 1107例ADR报告中，来源于医疗机构的ADR报表最多（1021例，92.2%），其余来源于经营企业（86例，7.8%）；引发ADR例数最多的是抗菌药物（563例，47.8%），其次为中成药（265例，22.5%）；ADR引起皮肤及附件受损最多（564例，33.5%），其次为全身性损害（301例，17.9%）。结论 ADR的发生与多种因素有关，应加强ADR的监测工作，增强合理用药意识，保障患者用药安全、有效。
[关键词] 药品不良反应；报告；分析
[中图分类号] R95 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2015）10（b）-0169-06
[Abstract] Objective To probe into the condition and regulation of the adverse drug relations （ADR） in Puer so as to provide references for clinical rational drug use. Methods A analysis was performed on 1107 ADR cases collected by ADR monitoring center of Puer during 2014. Results Among the 1107 ADR cases， 1021 cases （92.2%） were from the medical institutions， others（86 cases， 7.8%） were from the drug handling enterprises； 563 cases （47.8%） were induced by antibacterial agents and 265 cases （22.5%） were induced by Chinese patent drugs. Skin and its appendages were the predominant system involved in the ADR （564 cases， 33.5%）， follow by the systemic damage （301cases， 17.9%）. Conclusio The occurrence of ADR related to many factors. We should strengthen the consciousness of rational drug use to ensure safe and effective for patients.
[Key words] Adverse drug relations；Report；Analysis
药品不良反应（ADR）是合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应[1]。ADR监测是提高临床用药质量，确保用药安全的重要举措，监测ADR已成为药品使用环节中非常重要的内容。为进一步了解掌握普洱市ADR发生的一般规律及特点，更好地为临床合理用药提供参考，现对普洱市2014年度上报至国家不良反应监测网的1107例ADR报告进行回顾性统计分析。
1 资料来源与方法
收集普洱市药品不良反应监测中心2014年收集到的1107例ADR报告，采用回顾性方法，从患者情况、报表来源、报告类型、药物类别、ADR临床表现等方面进行统计、分析。
2 结果
2.1 患者情况
2.1.1 性别及年龄 1107例ADR报告中，男性465例（占42.01%），女性635例（占57.36%），男女比为1：1.37。其中，年龄最小为6月，年龄最大为84岁，见表1。
2.1.2 民族 ADR在不同民族的发生情况见表2。汉族患者共发生了673例，占60.8%，其余为少数民族患者，共发生了434例，占39.2%。其中，哈尼族和彝族各发生了168例及99例，所占比例分别为15.2%及8.9%，多于其他少数民族。
2.2 报表来源
1107例ADR报告来源于普洱市辖九县一区，其中思茅区报告例数最多，为231例，占20.9%，其次为澜沧县和景东县。1107例ADR报告中，1021例ADR报表来源于医疗机构，占92.2%，剩余86例来源于经营企业，占7.8%，见表3。
2.3 报告类型
ADR报告类型及构成比见表4。其中新的ADR为350例，占31.6%；严重的ADR为18例，占1.6%，见表4。
2.4 报告人职业
ADR报告人职业及构成比见表5。其中，医生的报告例数为609例，占55.0%，其次为护士及药师。
2.5 转归
1107例ADR报告中，637例ADR损害经处理后痊愈，占57.5%；461例未经特殊处理停药后症状自行好转，占41.6%；3例经积极抢救无效后死亡，见表6。
2.6 药品情况统计
2.6.1 药物类别 引起ADR的药物共涉及1179个品种，类别及构成比见表7。其中，抗菌药物名列榜首，共发生563种，占47.8%，其次为中成药类，共发生265种，占22.5%。
引起ADR的抗菌药物排名前十位见表8，头孢曲松针、左氧氟沙星针、青霉素针依次排名前三；引起ADR的中成药排名前十位见表9，清开灵针、双黄连针、炎琥宁针依次排名前三。
2.6.2 联合用药情况 发生ADR怀疑药品种数统计及构成比见表10。从构成比看，怀疑药品为两种及以上发生ADR的例数为634例，占57.3%。怀疑药品为2种的共发生560例，其中，抗菌药物与中成药联用的有191例，占34.1%，两种抗菌药物联用的有99例，占17.7%，两种中成药联用的有69例，占12.3%。
2.6.3 给药途径 引起ADR的1179个药物给药途径统计与构成比见表11，其中，静脉滴注给药最多，为925种，占78.5%，其次为口服及静脉推注。
2.7 ADR累及的系统-器官及主要临床表现
ADR累及的系统-器官及主要临床表现见表12。从ADR累及的系统-器官看，皮肤及其附件损害例数最多，为564例，占33.5%；其次为全身性损害及消化系统损害。
3 讨论
3.1 ADR与患者的相关性
3.1.1 ADR与性别、年龄 由表1可以看出，女性患者发生ADR的概率高于男性患者。19～60岁患者发生ADR的概率最大，这与该年龄段就诊人数较多呈相关性。其次，>60岁的老年患者ADR发生概率较高，主要原因可能是老年人组织器官的老化和生理机能的减退，其药物的吸收、分布、代谢和排泄发生改变，易导致药品在体内蓄积，加之老年患者免疫力低、患有多种疾病、用药品种多、个体差异较大，从而增加了ADR的发生率。因此，老年患者的用药需谨慎，临床选药时应综合考虑各种因素，尽量做到个体化给药，减少ADR的发生[2]。该次统计中，0～18岁年龄段的小儿患者发生率较低，可能原因为患儿的主诉能力有限，一些比较隐匿的不易发现的ADR很可能存在漏报现象。这也提示对于小儿患者用药更应注重药学监护，同时告知患儿家长观察要点，提请配合监测，以提高这类隐匿性反应的发现率，主动干预其中某些ADR的发生与发展[3]。
3.1.2 ADR与民族 普洱市地处多民族地区，有汉族、哈尼族、彝族、佤族、傣族、拉祜族等14个世居民族，少数民族人口占61%。但该次统计中汉族患者报告率大于少数民族患者，这可能与民族居住分布及就医习惯有关。城镇汉族居住人口占多数，少数民族多居住于边远乡村，从就医便捷性和ADR监测上报意识来讲，汉族ADR上报率高于少数民族，同时也提示我们应进一步重视少数民族患者的用药监护和宣教，并加强乡村医疗站点医务人员对ADR监测上报意识的培训。除此之外，哈尼族和彝族发生ADR的例数多于其他少数民族，可能与该两种民族人口占多数有关。
3.2 ADR与药物的相关性
3.2.1 ADR与药物类别 该次统计中，使用抗菌药物及中成药发生ADR的概率远高于其他药物类别。抗菌药物品种多、抗菌谱广、临床使用频率高，且抗原性较强，几乎所有的抗菌药物都可引起一种或几种过敏反应[4]。引起的此类反应比较直观、容易观察和诊断，不易与其他疾病相混淆，因此ADR的上报率高。从引起ADR的抗菌药物排名来看，应特别重视β-内酰胺类及氟喹诺酮类抗菌药物的ADR监测。头孢曲松为三代头孢，抗菌谱广、半衰期长，每日一次给药让临床和患者感到用药方便，致使其用量较大，不良反应上报率位居榜首。左氧氟沙星是第三代喹诺酮类药物，因其抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好、使用方便，无需皮肤试验等原因而广泛应用于临床。然而，随着药品的大量应用，其不良反应也日益突显，原国家食品药品监督管理局曾于2009年5月，在第二十二期《药品不良反应通报》中对左氧氟沙星注射剂的严重不良反应情况进行了通报。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库分析显示，左氧氟沙星注射剂导致的严重过敏反应以及临床的不合理使用情况仍较为突出，提醒广大医务人员充分了解可能产生严重不良反应的风险，严格掌握适应证，加强合理用药和用药监护；相关生产企业应加强药品上市后不良反应监测并积极开展质量方面的研究，尽快完善药品说明书的相关安全性信息，同时做好左氧氟沙星注射剂安全用药宣传和培训，使医务人员及公众了解左氧氟沙星注射剂的安全性问题，指导临床合理用药，保障公众用药安全。临床应严格遵守《抗菌药物临床应用指导原则》合理使用抗菌药物，尽量预防和降低ADR的发生。在抗菌药物使用时注意控制滴速，严密观察患者情况，加强用药监护，发生ADR应立即进行妥善处理，最大限度减少因此给患者带来的损害。
而导致中成药ADR高发的原因很多，组方、制剂工艺、质量控制等制剂学因素是引起中成药注射剂ADR的重要原因。中成药注射剂虽为一种现代剂型，但其组方、使用基础仍是传统的中医理论，临床习惯将中成药注射剂当成西药注射剂来使用，未严格按中医药理论体系辩证用药，也是导致中成药ADR高发的原因之一。为充分发挥中成药防病治病的作用，加强中成药特别是中成药注射剂的安全性基础研究、评价研究，规范中成药的临床使用，加强ADR的监测，严格审核、监管并及时修正说明书，加强安全性知识的宣教，是减少、防范中成药ADR的重要而有效的途径[5]。
3.2.2 ADR与联合用药 该次统计中，两种及以上药物联合使用发生ADR概率为57.3%。虽然不能确定药物联用与ADR之间的关系，但有报道2～5种药品合用不良反应的发生率为4.2%，6～10种药品合用为7.4%，11～15种药品合用为24.2%，16～20种药品合用为40.0%，合用20种以上药品的ADR发生率可上升为45%[6]。药物相互作用是ADR的重要因素，用药种类越多，不良反应发生率越高[7]。该次统计中，抗菌药物与中成药联用的有191例，占34.1%，两种抗菌药物联用的有99例，占17.7%，两种中成药联用的有69例，占12.3%。抗菌药物联用，中成药联用，或抗菌药物与中成药联用，大大增加了发生ADR的概率。
3.2.3 ADR与给药途径 该次统计涉及的1179个药品中，有925种（占78.5%）为静脉滴注。静脉给药时药物直接进入血管，血药浓度高，对机体刺激性较强，同时与注射液的pH值、渗透压、微粒、内毒素及其他外部原因如放置时间、光照、滴注速度等多种因素有关[8]。这提醒医生在给患者用药时应首选口服药，如果必须静脉用药，要充分考虑患者年龄、体质、用药史等综合情况。用药前应详细询问过敏史，尽量避免联合用药。静脉滴注速度过快也可导致ADR的大幅增加，临床使用中应根据说明书中推荐的滴注速度给药[9]。在用药过程中，尤其是静脉滴注开始后的30 min内，应密切观察病情，及早发现、及时处理，避免发生严重后果[10]。
3.3 ADR与累及系统-器官的相关性
该次统计中，皮肤及附件损害占33.5%，高居首位，与其他报道一致[11]。临床表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹、局部或全身皮肤潮红、皮肤刺痛等，这可能一是由于皮肤反应的临床表现易于观察和诊断，易区别于原发疾病，二是很多药物本身就是抗原或半抗原，进入人体后易引起过敏反应，出现皮肤局部症状[12]。其次为全身性损害、消化系统、心脑血管系统、神经系统损害等。
3.4 ADR与其他项目的相关性
3.4.1 ADR与报表来源 有数据显示，我国约有92.5%的ADR报告来自医疗机构[13]。该次统计的1107例ADR报告中，1021例（92.2%）来源于医疗机构，与文献报道一致，并以市级医院和县级医院报告居多。基层私人诊所及计生站医护人员因专业素养、判断能力等限制因素导致ADR漏报率高，应作为今后工作改进的重点之一。医疗机构作为药品使用环节的主要构成已成为药品安全事件防范、发现与处置的关键控制点。此外，来源于经营企业的ADR报告仅占很小的一部分，有待提高。药品生产、经营企业拥有药品的研发、生产、储运、销售等环节的第一手资料，可分析ADR的发生率，从源头上解决ADR发生的原因[14]。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》规定，药品生产、经营企业应该真正承担起ADR监测的责任，药监部门也应加强对其ADR报告和监测的监督。从报表来源区域看，普洱市经济较发达及人口较多地区上报例数明显高于其他地区，提示加强对经济相对欠发达及人口较少地区的ADR监测上报培训应是下一步工作的重点之一。
3.4.2 ADR与报告人职业 从ADR报告人职业来看，医生的报告例数占55.0%，明显高于其他职业，其次为护士和医院药师，而药店药师及药店工作人员的报告相对较少。医生是患者诊疗的第一负责人，是ADR上报的主力军。护士是与患者接触最多的医务人员，是除患者本人以外最先发现ADR的医务人员，因此加强护士对ADR的认知度会很大程度提高ADR上报例数及质量。而医院药师发药是诊疗过程的最后环节，可能因为对患者情况不够了解，加之难以提供报表所需填写的体格检查项目等，导致医院药师上报例数相对较少。医院临床药师应深入临床，主动参与ADR监测上报工作，并应针对性地对医生、护士开展ADR宣传和培训，以提高其专业素养、分析评价和处理ADR的能力，县级及以下医院更应引起重视。药店药师及药店工作人员在接触前来退药或购买抗过敏药物的患者时，应详细询问相关情况，如疑为ADR，应主动进一步获取资料进行ADR的填写上报。
3.4.3 ADR的转归 从ADR转归统计来看，大部分发生ADR的患者能够通过停药或简单对症处理得到好转或痊愈，极少数ADR经积极抢救后仍导致严重后果。医务人员应提高自身分析评价和处理ADR的能力，尽可能降低ADR给患者带来的严重损害。
3.5 减少ADR的措施
3.5.1 严把药品质量关 从源头上控制药品尤其是中成药注射剂的质量，改善生产工艺，严格按照《药品生产质量管理规范》（GMP）要求进行生产，使用精密仪器如高效液相色谱、质谱、气相色谱等建立指纹图谱，提高质控标准[15]。
3.5.2 合理、规范使用药物 临床医生在使用药物时，应严格遵循国家卫生计生委等部门联合制定的合理用药十大原则。严格遵循能不用就不用，能少用就不多用，能口服不肌注，能肌注不输液的原则；在使用药物前应认真阅读药品说明书，特别要注意药物的禁忌、慎用、注意事项、不良反应和药物间的相互作用等事项；孕期及哺乳期妇女用药要注意禁忌，儿童、老人和有肝脏、肾脏等方面疾病的患者，用药应谨慎，用药后要注意观察，从事驾驶、高空作业等特殊职业者要注意药物对工作的影响。
3.5.3 加强ADR监测上报及评价反馈工作 进一步加强相关单位ADR监测和上报工作，尤其是生产企业、基层医疗站点及零售药店。进行阶段性的ADR工作总结，通过开展ADR讲座，或在医院药讯、单位通报上发表ADR及原因分析，将信息及时传递给临床，引起临床重视。各级药品不良反应监测中心应当按照《药品不良反应报告和监测管理办法》的规定，对收集的报告及监测资料进行统计和分析，并及时以适当形式进行反馈。
4 结语
ADR监测是加强药品管理，提高用药质量和医疗水平的一种重要手段，开展ADR监测工作一方面可以保障用药安全，避免ADR的发生；另一方面又可以促进合理用药，提高临床用药水平。
ADR的发生与多种因素有关，其发生虽然有一定的不可预测性，但在临床用药时，有些人为的、客观的因素如果稍加注意是可以预测和避免的[16]。广大医务人员应充分了解可能产生ADR的风险，严格掌握适应证，加强合理用药和用药监护。临床医师及药师应告知患者可能出现的ADR的临床表现，叮嘱其注意用药时的反应；用药前询问患者既往ADR史能为避免和减少ADR发生提供重要的参考信息；对长期用药的患者应定期进行相应的生化检查，做到对ADR早发现早治疗，缩短治疗周期，减少患者的痛苦。总之，加强医务人员对ADR监测工作的认识，是提高合理用药水平，降低用药风险的必要措施。另外，相关生产企业应加强药品上市后ADR监测并积极开展质量方面的研究，尽快完善药品说明书的相关安全性信息，同时做好安全用药宣传和培训，使医务人员及公众了解药品的安全性问题，保障公众用药安全。
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（收稿日期：2015-07-12）
