激素性股骨头坏死的发病机制研究现状
[摘要] 长期过量糖皮质激素作用下，股骨头局部区域易出现骨小梁、骨髓坏死和股骨头变形、塌陷，进而造成髋关节功能障碍，形成激素性股骨头坏死。激素性股骨头坏死占非创伤性股骨头坏死的比率大，其发病率高，临床危害较大，而发病机制尚未达成共识。该文就普遍被认可的激素性股骨头坏死发病机制诸如脂质代谢紊乱、骨质疏松、骨内压增高、血管内凝血等学说进行深入探析，为该病的进一步研究提供理论依据。
[关键词] 激素性股骨头坏死;发病机制;研究现状
[中图分类号] R681.8 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2016）11（a）-0186-03
Research Status of Pathogenesis of Femoral Head Necrosis
ZHU Shu-ying
Shandong Xiehe University， Ji'nan，Shandong Province， 250109 China
[Abstract] A large number of clinical practices show that the bone trabecula， bone marrow necrosis， collapse of the femoral head and collapse are easy to occur in local region of caput femoris under the effect of long-term excessive glucocorticoid thus causing the hip-joint dysfunction and forming the femoral head necrosis， the ratio of femoral head necrosis in the nontraumatic osteonecrosis of femoral head is big with high incidence rate and high clinical risk， and the pathogenesis had not yet reached a consensus， the paper deeply analyzes the femoral head necrosis pathogenesis which is widely recognized such as lipid metabolism disorder， osteoporosis， intraosseous pressure increasing and intravascular coagulation and provide theoretical basis for the further research of the disease.
[Key words] Femoral head necrosis; Pathogenesis; Research status
股骨头坏死，也叫股骨头无菌性坏死或股骨头缺血性坏死。股骨头坏死的致病原因相对比较复杂，大致可分为创伤性股骨头坏死和非创伤性股骨头坏死两种类型。在非创伤性坏死中，以酒精性和糖皮质激素性两种类型最为常见，而糖皮质激素所致股骨头坏死占非创伤性股骨头坏死的比例最高。长期过量糖皮质激素作用下，股骨头局部区域会出现骨小梁、骨髓坏死，进而发展为股骨头变形、塌陷，造成髋关节功能障碍。激素性股骨头坏死的发病率高、致残率高、治愈率低，一直以来是困扰医学界的热点和难点问题。尤其是关于激素性股骨头坏死的具体发病机制尚未达成共识。随着医学、生物学、分子生物学等多学科的融合和发展，海内外学者提出了诸如脂质代谢紊乱、骨质疏松、骨内压增高、血管内凝血等学说。该文就这些学说作简单阐述。
1 脂质代谢紊乱学说
糖皮质激素具有调节物质代谢的功能，大剂量糖皮质激素容易加速脂肪分解速度，降低脂肪合成速度，从而引起脂肪代谢紊乱。据实验研究发现，在股骨头坏死的病理过程中，脂肪代谢紊乱与股骨头坏死的发病关系密切[1]。关于脂质代谢紊乱学说所致股骨头坏死的原因有两种意见：一是脂肪栓塞所致股骨头血供减少，诱发股骨头坏死;二是骨细胞因脂肪变性坏死，骨修复能力减退而致股骨头坏死。股骨头内血液供应与其他组织处的血液供应明显不同，保证股骨头处血液供应的血管穿行于股骨头软骨层下、骨皮质、骨髓内，血管周围间隙小，血管扩张余地较小;股骨头处血液供应的动脉血管为多次分支后又相互独立的血管，部分微血管具有迂回、缠绕的特性，且股骨头内静脉血管的数量明显多于动脉血管的数量。以上情况表明，股骨头处血液供应特殊，极易发生血供异常。过量的激素容易诱发高血脂症和脂肪肝，肝脏在该种情况下会释放大量脂肪栓子，引起全身血管栓塞，尤其引起股骨头内微小血管栓塞，股骨头供血障碍，导致骨细胞在长期缺血环境下逐步坏死。另外，在大量糖皮质激素作用下，髓腔内脂肪细胞过分增殖，脂肪细胞出现肥大变形现象，而骨髓腔的容积增长速度较缓，肥大增生的脂肪细胞不仅使髓内压升高，也增加了髓内血窦、毛细血管、静脉的回流阻力，直接影响到骨组织内的血液供应。同时脂肪栓子沉积于骨细胞内，导致骨细胞的正常脂质代谢功能紊乱，骨细胞的合成修复能力减弱，逐渐出现坏死现象。多数学者认为脂肪滴在骨细胞内占位性病变是导致骨细胞死亡的主要原因。降血脂药物他汀类药物在临床上被广泛用来治疗早期股骨头坏死，临床疗效得到认可，亦同时说明血脂代谢紊乱与股骨头坏死间存在必然联系。
2 骨质疏松学说
大剂量糖皮质激素作用于骨组织，引起骨质内各成分改变，依次出现骨质疏松、骨组织强度减弱、骨小梁损伤等过程，导致股骨头坏死。骨的代谢功能紊乱，易发生骨质疏松，导致骨坏死。在激素性股骨头坏死的过程中，破骨细胞数量增加、活性增强;而成骨细胞的趋势则截然相反，出现数量减少、活性减弱现象。赵万军等[2]研究发现激素性股骨头坏死动物骨质内成骨细胞、骨细胞大量坏死，骨小梁疏松、空骨陷窝增多，这说明骨质疏松是激素性股骨头坏死发展中的关键环节。大量糖皮质激素会通过抑制钙磷的吸收、抑制BMP-2、BGP的活性，抑制成骨细胞和促进破骨细胞等途径，从而抑制骨生成，促进骨吸收，导致骨质疏松。疏松状态下，骨质抗压能力减弱，在负重或轻微压力下，容易出现塌陷。
3 骨内高压学说
激素作用于机体，导致骨内微小血管发生炎性变态反应，炎症因子作用下血管通透性增加，组织间液增多，而骨松质四周又有坚硬的骨壁包围，因此松质骨骨内压明显增高。应用大量激素后血脂增高，大量脂肪堆积在骨髓腔内，使骨内压升高，髓内血管压力增大，静脉回流受阻;同时，还易导致脂肪肝，血液中血栓因子增多，血栓因子粘附、溶解后又导致炎症，引起血管通透性增加，关节囊内压、骨内压升高，形成“骨内间室综合征”，骨内血供受阻，从而导致股骨头缺血性坏死。基于骨内高压学说基础上的股骨头治疗方案——髓心减压术及药物联通髓心减压术的临床疗效得到了认可，说明在股骨头坏死的发展过程中骨内高压起了重要作用。
4 血管内凝血学说
糖皮质激素的长期大量使用，容易导致脂质代谢紊乱，出现大量血栓因子，致使血液粘稠度过高，血液易发生高凝现象;脂肪代谢产生甘油三酯和脂肪酸，大量脂肪酸可直接破坏血管壁;另外大量过度增生的脂肪细胞迫使毛细血管内皮细胞肿胀破裂，激活凝血酶原激活物，导致凝血系统功能亢进，易发生血管内凝血。林海青等[3]认为激素性股骨头坏死过程中ET-1、TXA2会显著升高，而PGI2、NO会降低。其中ET-1、TXA2具有强烈缩血管和促进血小板聚集的作用，PGI2、NO具有扩血管、抑制血小板聚集的作用，尤其是NO还具有维持血管弹性作用。
5 细胞凋亡学说
关于激素性股骨头坏死的机制，细胞凋亡学说渐被认可。糖皮质激素能够与多种细胞（包括骨细胞、成骨细胞、破骨细胞等）表面受体结合，影响到这些细胞的功能。糖皮质激素能够影响骨细胞、成骨细胞及破骨细胞核内某些基因的转录及表达，表现为骨细胞、成骨细胞凋亡加速，而对破骨细胞则起到一定保护作用。糖皮质激素可以激活糖原合酶激酶3β（GSK3），GSK3具有诱导成骨细胞凋亡的作用，应用GSK3抑制剂LiCl后，成骨细胞凋亡数量明显减少。Bcl-2蛋白能阻断细胞凋亡信号传递系统，具有抑制细胞凋亡的作用。大剂量激素可通过抑制Bcl-2表达引起股骨头坏死。暴淑英等[4]实验研究发现激素性股骨头坏死的模型组动物中Bcl-2的表达较对照组明显减少。
糖皮质激素具有延长破骨细胞寿命、增强破骨细胞活性的作用。由基质及成骨细胞分泌的RANK（receptor activator of NF-B）具有延长破骨细胞生存时间及增强破骨细胞活性的作用，而成骨细胞-骨间质细胞分泌的骨保护蛋白（OPG-OCIF）的作用则完全相反。糖皮质激素激素可以抑制OPG-OCIF转录和表达并促进骨基质细胞的破骨细胞分化和激活受体（ ODF /OPGL ）表达从而激活破骨细胞，导致骨质减少。骨细胞-成骨细胞特异性类固醇脱氢酶（11β-HSD2） 则可以灭活糖皮质激素，从而具有保护骨细胞和成骨细胞、破坏破骨细胞的功能。动物实验也证实11β-HSD2转基因的小鼠就能有效减少激素引起的骨细胞凋亡。
6 骨髓基质干细胞脂肪分化学说
骨髓基质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）具有分化为脂肪细胞、成骨细胞和血管内皮细胞等多种细胞的分化潜能。MSC这种分化潜能与其储备基因有关。糖皮质激素可能通过改变MSC的基因水平而诱导其分化为脂肪细胞。影响MSC分化的两种基因，即分化为成骨细胞的COL1和分化为脂肪细胞的ap2，糖皮质激素可以改变这两种基因的表达水平，其具体分化的方向则取决于激素的剂量。糖皮质激素使MSC内脂酰辅酶A合成酶、脂蛋白脂肪酶和脂肪酸结合蛋4、CCAAT增强子结合蛋白α、过氧化物酶体增生激活受体（ PPAR-γ） 等基因表达增强，这些基因促进了MSC的成脂分化。大量糖皮质激素作用下，MSC向脂肪细胞分化，大量脂肪细胞造成骨内压增高、血供减少、静脉回流阻力加大;与此同时MSC向成骨细胞及血管内皮细胞分化减少，血管再生能力减弱，成骨细胞数量减少，最终导致骨坏死。
7 激素代谢的影响
由于个体对激素代谢的基因多态性差异，造成了不同患者对糖皮质激素的易感性存在明显个体差异。糖皮质激素能被P糖蛋白从细胞内泵出，故糖皮质激素在机体内的代谢在P糖蛋白作用下消除加快，其作用时间及作用强度大大降低。因此提高P糖蛋白含量或应用其诱导剂均可以提高机体对糖皮质激素类物质的耐受性，减低激素性股骨头坏死的发病率。CYP3A是细胞色素P450酶（cytochromeP450，CYP450）中与激素代谢最为密切的酶，其活性强弱对激素性股骨头的发病有重大影响。Tokuhara等[5]认为CYP3A活性的高低与激素性股骨头坏死发生率存在负相关关系。
以上学说虽未达成共识，但在这些理论指导下，激素性股骨头坏死的治疗有了一定突破性进展。随着医学、生物学、分子生物学等多学科的融合和发展，对于激素性股骨头坏死发病机制的研究会有更进一步的认识。
[参考文献]
[1] 张永乐，王义生，窦东梅.单纯激素性股骨头坏死发病机制的研究[J].实用全科医学，2007，5（8）：661-662.
[2] 赵万军，肖鲁伟，童培建，等.右归饮、鹿马片对激素诱导的兔股骨头坏死的血浆雌二醇、睾酮的影响及疗效观察[J]. 中医正骨，2000，12（1）： 3-4.
[3] 林海青， 宋钦兰，李刚.活血补髓汤对激素性股骨头坏死兔模型血浆内皮四项的影响[J].中国中西医结合外科杂志，2010，16（1）： 36-39.
[4] 暴淑英，赵国庆，毕黎琦.激素性股骨头坏死早期细胞凋亡相关基因表达及阿轮磷酸钠的干预[J].中国组织工程研究与临床康复， 2008， 12（46）： 9095-9099.
[5] Tokuhara Y，Wakitani S， Oda Y， et al. Low levels of steroid-metabolizing hepatic -enzyme （cytochrome P450 3A） activity may elevate responsiveness to steroids and may increase risk of steroid-induced osteonecrosis even with low glucocorticoid -dose[J]. J Orthop Sci， 2009， 14（6）： 794-800.
（收稿日期：2016-08-05）
